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上科大研究团队揭示GPCR多重药理学分子机制成果再登《细胞》

发布时间:2018年02月07日    信息来源:科技日报                          字体:                          

  上海科技大学iHuman研究所团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体 (human serotonin 2C receptor, 5-HT2C) 的三维精细结构,并以此为线索,揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体(GPCR)家族多重药理学的分子机制。该论文于北京时间2月2日被在线发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上。

  人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体,其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流,进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。作为G蛋白偶联受体大家族的一份子,五羟色胺2C受体(5-HT2C)负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。然而,基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利,很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。究其原因,主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高,导致药物无法准确识别其作用靶标。

  就像造房子必须要先有建筑图纸一样,要提高药物识别作用靶标的准确度就需要将靶标,即五羟色胺2C受体的内部构造清晰描绘出来。为此iHuman研究所的研究团队历时两年半,在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及实验数据收集后,最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。这也是在国际上首次获得处于两种不同状态的五羟色胺受体的三维结构。

  有了“图纸”,药物研发也有了明确的方向。通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合即精细三维结构,研究者首次在一种G蛋白偶联受体上分别揭示激动剂具有多重药理特性(“一石数鸟”)以及拮抗剂获得高选择性(“一石一鸟”)的分子机制。iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰解释道:“所谓‘一石一鸟’即一种药只作用到一种靶点上,这样有助于避免药物的副作用;而‘一石数鸟’指则一种药物作用到多个需要的靶点上,在巧妙规避产生副作用靶点的同时,提高药物治疗复杂疾病的药效。”

  “通过分析晶体结构以及两种不同配体的药理学作用,我们提出了针对G蛋白偶联受体结构进行多重药理性药物设计的思路。相信这种尝试对未来药物研发必将有很好的启发意义。”刘志杰说。

  据悉,上海科技大学iHuman研究所已在多个重要GPCR的结构与功能研究中获得突破。他们对大麻素受体CB1的系列研究成果分别发表在2016年10月的《细胞》和2017年7月的《自然》上,与糖尿病相关靶点GLP1的研究成果则发表在2017年5月的《自然》上。

  

  

  A:两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图, 橙色为激活状态,绿色为抑制状态      B:细胞膜外的差异       C:细胞膜内的差异

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